Nel digiuno neuroni catecolaminergici sopprimono risposte autoimmuni

 

 

DIANE RICHMOND

 

 

NOTE E NOTIZIE - Anno XXI – 20 gennaio 2024.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

 

 

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

 

Restrizioni dietetiche in grado di ottimizzare la funzione immunitaria delle cellule T sono state osservate in natura, e recentemente, studiando gli effetti del digiuno temporaneo o intermittente sull’immunità nei mammiferi, sono sorti interrogativi circa la possibilità che le drastiche restrizioni alimentari non protratte configurino una specifica strategia evolutiva. Le verifiche sperimentali nel topo e nell’uomo hanno evidenziato un ruolo inconfutabile del digiuno non troppo protratto nell’ottimizzare la funzione immunitaria, al punto che questo effetto è stato oggetto di dibattito fra i biologi evoluzionisti. In particolare, sono state avanzate due ipotesi contrapposte: 1) l’ottimizzazione della funzione immunitaria da parte di brevi digiuni costituisce una strategia evoluzionistica acquisita indipendentemente dai mammiferi durante l’evoluzione; 2) l’effetto positivo di periodi di digiuno sulla risposta immunitaria si è evoluto gradualmente come una funzione comune a tutti vertebrati.

La definitiva soluzione della controversia si ritiene si sia avuta con la pubblicazione il 20 giugno 2023 di uno studio di Kunming Li e colleghi che, impiegando il modello della tilapia, hanno dimostrato gli effetti della restrizione alimentare sulle cellule T. La tilapia, pesce della famiglia dei ciclidi comune nelle acque tropicali americane, africane e asiatiche, adottato come modello nella sperimentazione immunologica, ha consentito di rilevare che le cellule T sono i principali esecutori della risposta del sistema immunitario al digiuno e che la restrizione alimentare modula in senso bidirezionale l’immunità dei linfociti T.

Lo studio ha anche rilevato che il digiuno di lunga durata alterava la funzione immunitaria delle cellule T, inducendo autofagia, apoptosi e infiammazione aberrante. Al contrario, il digiuno breve accresceva attivazione, proliferazione e funzione delle cellule T, con una moderata autofagia in grado di ottimizzare la risposta, manteneva l’omeostasi e alleviava infiammazione e danno tessutale. In questo pesce, AMPK[1] è l’hub che collega il digiuno all’immunità delle cellule T controllata da autofagia[2].

Questa esaustiva risposta al quesito evoluzionistico è venuta quando in ambito neuroscientifico teneva banco una tesi che chiedeva dimostrazione: per gli effetti del digiuno breve sul sistema immunitario, come nei numerosi casi all’origine della stessa neuroimmunologia, potrebbe intervenire direttamente il sistema nervoso centrale attraverso uno o più sistemi specializzati di neuroni. Liang Wang e colleghi coordinati da Cheng Zhan, indagando i possibili meccanismi che consentono al digiuno temporaneo di regolare la risposta immunitaria, hanno identificato nel topo uno specifico ruolo di cellule nervose troncoencefaliche.

(Wang L. et al., Fasting-activated ventrolateral medulla neurons regulate T cell homing and suppress autoimmune disease in mice. Nature Neuroscience – Epub ahead of print doi: 10.1038/s41593-023-01543-w, 2024).

La provenienza degli autori è la seguente: Department of Hematology, The First Affiliated Hospital of USTC, Center for Advanced Interdisciplinary Science and biomedicine of IHM, Hefei National Research Center for Physical Sciences at the Microscale, School of Life Sciences, Division of Life Sciences and Medicine, University of Science and Technology of China, Hefei (Cina); School of Life Sciences, Fudan University, Shanghai (Cina); Tsinghua Institute of Multidisciplinary Biomedical Research, Tsinghua University, Beijing (Cina); National Institute of Biological Sciences, Beijing (Cina); School of Sport Science, Beijing Sport University, Beijing (China).

Nel topo, il segmento di tronco encefalico omologo del bulbo o midollo allungato umano ha nella sua porzione ventrolaterale (VLM, ventrolateral medulla) una regione cruciale per il controllo viscerale e somatico, che costituisce anche una significativa fonte di impulso sinaptico al midollo spinale. La sua importanza fisiologica continua a motivare studi volti a comprendere e definire i numerosi ruoli svolti dalle sue popolazioni neuroniche. I principi di organizzazione morfo-funzionale di VLM non sono ancora stati compresi e, visto che l’espressione genica dei suoi neuroni ne indica affidabilmente la funzione, si sta creando una raccolta di dati mediante il sequenziamento RNA di singole cellule. Dana C. Schwalbe e colleghi hanno in tal modo identificato, su 114.805 cellule VLM, 23 sotto-tipi di neuroni, esclusi quelli del nucleo olivare inferiore, e 5 sotto-tipi di astrociti; 7 sotto-tipi di neuroni erano cellule di proiezione al midollo spinale. L’insieme dello studio ha cercato di delineare l’organizzazione delle cellule autonomiche, respiratorie e di proiezione spinale[3].

Fino al 2012 era ignota la funzione dei neuroni colinergici di VLM, quando Stornetta e colleghi hanno dimostrato che aree afferenti sensoriali sono bersaglio dei loro terminali assonici[4].

Tanto premesso su VLM nel topo, ritorniamo a due effetti del digiuno di cui si ha certezza sperimentale: 1) influenza la distribuzione e la funzione di cellule immunitarie; 2) esercita un potente effetto immunosoppressivo.

Prendendo le mosse da questi effetti e da studi su VLM nel topo, Liang Wang e colleghi hanno rilevato che neuroni catecolaminergici di VLM sono attivati durante il digiuno, e che tale attivazione influenza la distribuzione delle cellule T e lo sviluppo della malattia autoimmune in un modello murino di encefalomielite autoimmune (EAE).

L’esperimento di ablazione dei neuroni catecolaminergici in VLM in gran parte riportava la distribuzione delle cellule T modificate dal digiuno alla disposizione precedente. L’attivazione di questi neuroni conduceva le cellule T a ritornare al midollo osseo in un modo dipendente dall’asse CXCR4/CXCL12, che può essere mediato da un circuito neurale che stimola la secrezione di corticosterone. Similmente a quanto accade nel digiuno, l’attivazione continua dei neuroni catecolaminergici di VLM sopprimeva l’attivazione delle cellule T, la proliferazione, la differenziazione e la produzione di citochine in modelli murini di malattia autoimmune e, sostanzialmente, alleviava le manifestazioni sintomatologiche della patologia.

Nell’insieme, i risultati emersi dalle osservazioni sperimentali, per il cui dettaglio si rimanda al testo integrale dell’articolo originale, dimostrano un controllo neuronico della distribuzione delle cellule T e dell’infiammazione, suggerendo un meccanismo neurale sottostante il processo di immunoregolazione da digiuno.

 

L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).

 

Diane Richmond

BM&L-20 gennaio 2024

www.brainmindlife.org

 

 

 

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[1] La proteinchinasi attivata da 5-adenosina monofosfato (AMP-activated Protein Kinase, AMPK) è una chinasi che svolge un ruolo importante nell’omeostasi energetica cellulare, attivando la captazione e l’ossidazione di glucosio e acidi grassi quando è basso il livello energetico.

[2] Kunming Li et al. Dietary restriction to optimize T cell immunity is an ancient survival strategy conserved in vertebrate evolution. Cell Mol Life Sci. 80 (8): 219, Jul 20, 2023 – AOP doi: 10.1007/s00018-023-04865-x, 2023.

[3] Dana C. Schwalbe, et al. Molecular organization of autonomic, respiratory, and spinally-projecting neurons in the mouse ventrolateral medulla. bioRxiv – Epub ahead of print doi: 10.1101/2023.11.15.564801, 2023.

[4] Ruth L. Stornetta, et al. Cholinergic neurons in the mouse rostral ventrolateral medulla target sensory afferent areas. Brain Struct Funct (online Mar 30, 2012) 218 (2): 455-475, 2013.